Los principios de la hipótesis se aplican tanto a la transducción de energía en mitocondrias, como a aquella que ocurre en organismos fotosintéticos y en la membrana plasmática de bacterias, estructuras celulares en las que también hay cadenas de transporte de electrones y ATP sintasas.
En la hipótesis quimiosmótica se visualiza que el transporte de electrones da origen a la formación de una fuerza protomotriz (en la terminología de Mitchell), o un gradiente de H+ , que es una forma de energía. Siguiendo a Mitchell, la energia del gradiente de H+ la capta y utiliza la ATP sintasa para formar ATP. En otras palabras, la fuerza protomotriz es el intermediario por el cual la energía de óxido-reducción de la cadena respiratoria se transforma en la energía del ATP . La Fig 10.6 muestra esquemáticamente la hipótesis quimiosmótica:
Los electrones se emplean para reducir el NADP+ a NADPH. El ATP y el NADPH producidos de esta forma pueden utilizarse en la fase oscura para las reacciones de síntesis, en las que se reducen moléculas sencillas, como el CO2, para formar glúcidos.
La síntesis de ATP en el cloroplasto se explica mediante la hipótesis quimiosmótica de Mitchell, de forma muy semejante como ocurre en la mitocondria. El transporte de electrones en la cadena transportadora de la membrana tilacoidal produce el bombeo de protones desde el estroma hacia el espacio tilacoidal a nivel del complejo citocromo b6 - f , lo que genera un gradiente electroquímico. El flujo de protones a favor del gradiente desde el espacio tilacoidal hasta el estroma, a través del canal de protones de la ATP - sintasa, activa la síntesis de ATP a partir de ADP y fosfato.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA CADENA RESPIRATORIA
Dentro de las reacciones que se producen en los sistemas vivos, un gran número de ellas son proceso de oxidación o de reducción: La respiración, oxidaciones anaerobias, fermentaciones , fotosíntesis, reducción del sulfato o del nitrato, desnitritrificación, fijación del nitrógeno, etc.
La mitocondria está constituida por cuatro regiones: las membranas internas y externas del espacio intermembranal y la matriz. La membrana interior se encuentra muy plegada formando crestas, lo cual aumenta considerablemente su superficie. Debido a que las proteinas respiratorias están soportadas en las membranas internas, la densidad de las crestas se correlaciona con la actividad respiratoria de la célula. Por ejemplo, las células del músculo cardiaco , las cuales tienen indices altos de respiración, contienen crestas densamente empacadas. Por el contrario, las células del higado poseen crestas mucho mas separadas, pues presenran una menor tasa de respiración.
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA Y SINTESIS DE ATP
Actualmente, se acepta como modelo para la sintesis de ATP el modelo de acoplamiento quimio-osmótico propuesto en 1961, por el bioquimico británico Peter Mitchell.
De una manera general, el modelo propone que la energia proveniente del transporte de electrones se utiliza en un transporte activo de protones de la matriz de la mitocondria, o sea que este transporte saca protones de la matriz. Esta acción origina un gradiente electroquímico de protones, con un pH inferior en la parte externa de la membrana interna. Los protones en la parte externa, tienen la tendencia termodinámica de regresar e igualar el pH en ambos lados de la membrana. En otras palabras, la energia generada se utiliza para mantener el gradiente de protones. Peter Mitchell recibió el premio Nobel en 1978 por sus logros cientificos.
Los protones en su regreso atraviesan el sistema ATPasa, descrito anteriormente en la fotosíntesis.
NHIBIDORES Y DESACOPLANTES
La energía química útil para la realización de las actividades celulares esta asociada al metabolismo del ATP, se desprende de su hidrólisis y se genera a partir del metabolismo oxidativo (NADH) para la refosforilación del ADP hasta ATP.
Los efectos de los xenobióticos sobre estos procesos mitocondriales (T. E. y F. O.) se pueden comparar con los manifestados por otros agentes ya estudiados, clasificados en inhibidores o desacoplantes. En general los XBs se comportan produciendo interferencias en la membrana interna mitocondrial, interrumpiendo el paso de los e-, el gradiente de H+ o la actuación de la ATP-sintasa.
En un sentido muy amplio, los compuestos químicos que interfieren con la síntesis de ATP mitocondrial se pueden asociar en cuatro grupos, según se recoge en el siguiente esquema:
I.- Inhibidores del metabolismo oxidativo.
II.- Inhibidores del transporte electrónico.
III.- Inhibidores de la liberación de O2 a la C.T.E.M.
IV.- Inhibidores de la fosforilación oxidativa.
I.- Inhibición en la liberación de [H] a la cadena de transporte electrónico mitocondrial (CTEM)
* Glucolisis: hipoglucemia, yodoacetato crítico en neuronas
* B-oxidación: ácido 4-pentenoico crítico en músculo cardiaco
* Piruvato Deshidrogenasa: arsenito, DCl-VinilCYS, p-benzoquinona
** aconitasa fluoroacetato, NO
II.- Inhibición el transporte electrónico.
* Inhibidores de los complejos del TE :
*** I.- NADH-CoEQ reductasa: rotenona, amital, MetPhPiridinium(DPP+)
*** II.- succinato DesH: malonato, DCVC, PentaCl-ButDien-cys, 2Br-hidroquinona
*** II.- Coenzima Q-Cit c reductasa: antimicina A, mixotiazol, PCBs
*** III.- Citocromo c oxidasa: CN-, SH, azida, fórmico
*** IV.- Inhibidores múltiples: dinitro-anilina, herbicidas difenil-eter, NO, PCBs
* Aceptores de electrones: CCl4, doxorrubicina, menadiona, DPP+
III.- Inhibición de la liberación de O2 a la CTEM.
* Agentes que provocan parálisis respiratoria: convulsivos, depresores del CNS
* Agentes que causan isquemia: alcaloides, cocaina
* Agentes que inhiben la oxigenación de la Hb: CO, agentes oxidantes que forman meta Hb(Fe3+)
IV.- Inhibición de la fosforilación del ADP , se puede producir al nivel de:
1 ATP sintasa: oligomicina, DDT, clordecone
2 Transportador ADP/ATP (antiporte): atractilosido, DDT, Ac Grasos, lisopospolípidos
3 Transportador de fosfato: N-etil maleimida, p-benzoquinona
4 Agentes desacoplantes del potencial de membrana:
* * Ionóforos: penta-Cl-fenol, dinitro-fenol, benzo-nitrilo, salicilato,
valinomicina, gramicidina
* * Agentes permebealizantes de la membrana interna mitocondrial:
pentaCl-butadienil-CYS, clordecone.
El daño sobre la fosforilación oxidativa que impide la refosforilación del ADP, produce la acumulación del ADP y de los productos de su hidrólisis, a la vez que una disminución en los niveles de ATP. Hepatocitos en cultivo expuestos a KCN y yodoacetato exhiben un rápido aumento de H+ y Mg+2 citosólicos, como resultado de la hidrólisis de las sales de ADP y AMP con Mg+2, al igual que la salida al medio de Pi y Mg+2. La caída en los niveles de ATP comprometen todas las operaciones que dependen de él. La pérdida de iones influye sobre el volumen celular, disminuyéndolo.
Problemas Asociados a las Citopatías Mitocondriales
SISTEMA DE ÓRGANOS
PROBLEMAS POSIBLES
Cerebro
Retraso en el desarrollo, retardo mental, demencia, convulsiones, desórdenes neuro-psiquiátricos, paralsis cerebral atípica, migrañas, infartos
Nervios
Debilidad (que puede ser intermitente), dolor neuropático, ausencia de reflejos, problemas gastrointestinales (reflujo gastroesofágeo, vaciado gástrico retrasado, constipación, pseudo obstrucción), desmayos, ausencia o exceso de sudor relacionados con problemas de regulación de la temperatura
Músculos
Debilidad, hipotonia, calambres, dolor muscular
Riñones
Desgaste proximal renal tubular que provoca pérdida de proteínas, magnesio, fósforo, calcio y otros electrolitos
Corazón
Defectos en los conductos cardiacos (bloqueos del corazón), cardiomiopatía
Hígado
Hipoglicemia (niveles de azúcar bajos en la sangre), falla del hígado
Ojos
Pérdida de visión y ceguera
Oídos
Pérdida auditiva y sordera
Páncreas
Diabetes y falla pancreatítica exocrina (incapacidad para generar encimas digestivas)
Sistémico
Incapacidad para subir de peso, corta estatura, fatiga, problemas respiratorios incluyendo sofocamientos intermitentes
Enfermedades mitocondriales con pérdidas visuales y auditivas con sus descripciones
Bibliografía:
J. Pelableuo. Bioquimica Mitocondrial,1 edición,Barcelona, 1998.
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